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新藥的故事(精裝)


新剑侠情缘2019哪个职业好:新藥的故事(精裝)

作  者:梁貴柏

出 版 社:譯林出版社

出版時間:2019年07月

定  價:49.00

I S B N :9787544776905

所屬分類: 社會科學  >  社會調查    

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書評書薦

TOP內容簡介

  這是一本深蘊人文關懷的藥物發展史,幫助你理性看待疾病,多一點思考,少一分恐懼。
  本書從一位一線科學家的專業視角出發,講述了十余種對人類健康產生深刻影響的新藥的故事。從廣為人知的降壓藥,到如今備受熱議的宮頸癌疫苗,從價格一度令人瞠目結舌的乙肝疫苗,到有望對抗多種癌癥的抗癌藥物,新藥研發的歷史也是人類對抗疾病的斗爭史,本書以科學的態度、嚴謹的邏輯,再現了藥物研發過程中的“黑天鵝”與“灰犀?!?。

TOP作者簡介

  梁貴柏,本科畢業于復旦大學化學系有機化學專業,20世紀80年代后期赴美國威斯康星大學麥迪遜分校留學,并獲博士學位。梁博士在默沙東新藥研究院工作多年,對西格列汀的研發做出過重要貢獻,長期致力于中美醫藥界的交流與合作,積極推動中國醫藥健康事業的發展。

TOP目錄

第一章 一樁“賠本買賣” | 1
從抗艾滋病藥物研發談以人為本
第二章 人類與細菌的“軍備競賽” | 17
從青霉素的工業化生產到新型復合抗生素的研發
第三章 為了一個沒有河盲癥的世界 | 36
從伊維菌素談以人為本的新藥研發
第四章 遭遇“黑天鵝”的有準備之人 | 50
保列治和保發止的發現
第五章 從后繼專利藥到更優專利藥 | 66
降壓藥依那普利的成功逆襲
第六章 當“頭號殺手”遇上“頭號大藥” | 84
從膽固醇假說到他汀4S經典
第七章 “是藥三分毒”的背后 | 103
從原創的順爾寧到它的仿制藥
第八章 凝結中國科學家畢生心血的HPV疫苗 | 120
從諾貝爾醫學獎的基礎研究到制藥公司的創新產品
第九章 挑戰新世紀的健康威脅 | 137
從2型糖尿病到西格列汀
第十章 默沙東的中國緣 | 158
從乙肝疫苗技術轉讓到丙肝藥物共同研發
第十一章 “不抗癌”的抗癌新藥 | 182
從腫瘤免疫療法到帕博利珠單抗
后記 | 205

TOP書摘

第四章 遭遇“黑天鵝”的有準備之人

保列治和保發止的發現

  原始制藥(確切地說應該是找藥)都是沒有分子靶標的。從神農嘗百草開始,一直到生命科學發展到分子水平之前,找藥都是直接針對疾病癥狀的。這樣做,成功的幾率很低,因為只能做表觀的篩選而無法進行系統性的優化,基本就是碰運氣。更重要的是,在沒有動物疾病模型的情況下,直接在自己或患者身上試藥是非常危險的,傳說中的神農氏就是因為誤食“斷腸草”而客死他鄉的。

 

  不期而終的荷爾蒙研究

  現代分子生物醫學的創立,使我們在近幾十年里對許多疾病的認識有了長足的進步,比如人體膽固醇的調控,包括膽固醇的生物合成和轉移,攝入膽固醇的吸收和代謝,以及膽固醇與心臟病之間的聯系,等等?;謖廡┗⊙芯康慕峁?,以羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG—CoA reductase)為藥靶,默沙東等幾大制藥公司先后研發出了歷史上銷售量最大的“他汀”(Statin)類藥物,如舒降之,大大降低了冠心病患者心梗的風險??墑?,在很多情況下,在早期研究中被看好的分子藥靶要么不能被驗證,要么與毒性相關,甚至可能因為沒有合適的市場,而得不到進一步研發。

  早在20世紀60年代中期,默沙東實驗室的科研人員就開始了對男性荷爾蒙的研究,希望能找到治療青春期粉刺的新藥。青春期是性荷爾蒙活動的旺盛期,隨之出現的青春期粉刺多半與男性荷爾蒙的活動有關系。當時主要有兩個已知的甾體類雄性激素(Steroid hormones):睪丸酮(Testosterone)和作用更強的二氫睪丸酮(Dihydrotestosterone,DHT),默沙東的研究團隊認為,如果抑制將睪丸酮轉化為二氫睪丸酮的5—α還原酶,應該可以降低體內男性荷爾蒙的活動,也許可以抑制粉刺的生長。

  基于這樣一個假設,默沙東實驗室組成了多學科的項目團隊,一方面深入研究青春期粉刺與男性荷爾蒙活動的關系,試圖從機理上驗證該項目的可行性,另一方面積極尋找高活性、高選擇性的5—α還原酶的抑制劑。經過多年的努力,他們合成了相當數目的新型抑制劑,同時也建立了一整套生物測試方法,用于篩選和評估這些新型的抑制劑。更重要的是,他們還積累了大量的有關二氫睪丸酮和5—α還原酶的數據和知識。制藥項目的進展,說到底就是有關該疾病與分子靶標的知識積累。隨著知識的不斷積累,項目團隊才有可能設計出理想的化合物。

  但是,隨著項目的進展,公司意識到,給青少年使用甾體類激素藥物是難以被社會接受的,即使研發成功,市場營銷的困難也將會很大,所以在20世紀70年代初期終止了5—α還原酶抑制劑的研究項目。

 

多米尼加的古怪病例

  幾乎就在同時,遠在千里之外的加勒比海島國多米尼加發生了一件聽上去毫不相干的事情。一個來自偏遠部落的小女孩因病被送進醫院做腹腔手術,結果醫生發現“她”實際是個男孩!誰也沒想到,若干年之后,這個意外發現給5—α還原酶抑制劑的研究項目帶來了轉機,并最終促成了不止一種,而是兩種新藥的發現。

  康奈爾大學醫學院和西南醫學中心的科學家們首先注意到了這個不尋常的病例,他們深入叢林,對那個偏遠部落的人群進行了幾年的跟蹤研究,發現該地區的許多男性都有類似的經歷。他們出生時外生殖器呈雌性,所以被當成女孩來撫養。但到了發育期間,他們的雄性特征開始顯現,并長出男性外生殖器,成為男人。1974年,康奈爾大學醫學院教授朱麗安·英珀拉托—麥金利在一個討論新生兒生理缺陷的學術會議上首次公布了他們的研究結果。

  他們發現,這些所謂的“假雙性兒童”(Pseudohermaphrodites)其實都是男孩,只是在出生時,他們的性腺(Gonads)尚未長成,所以外生殖器呈雌性,被誤認為是女孩。青春期時,他們的性腺開始發育,大多能長出男性生殖器,成為正常男人。這些在發育期“變性”的男人進入老年以后不會脫發變成禿頭(男性型脫發[Male pattern baldness,簡稱MPB]),他們的前列腺相對都很小,而且老年時也不會增生。

  這是一個長期生活在叢林深處的部落,與外界的接觸很有限,所以他們的遺傳基因也與外界相對隔絕。假雙性兒童的現象,很有可能是某種遺傳共性的表象。果不其然,進一步的遺傳學研究結果顯示,這些特殊的多米尼加部落男性體內二氫睪丸酮的含量大大低于正常男性的水平,因為這些部落的大多數男性有一個共同的遺傳缺陷: 他們都缺少將睪丸酮轉化為二氫睪丸酮的5—α還原酶。

 

掠過天際的黑天鵝

  藥物研發與所有科學研究一樣,是在探索未知的世界。

  但是“未知”可以被分成兩類: 一類是“已知的未知”(Known unknown),另一類是“未知的未知”(Unknown unknown)。這話聽起來有點繞,下面我舉個簡單的例子,你就明白了。

  某地的一個山洞里發現了煤炭,于是有人就組織了一支勘探隊到附近別的山洞里也去找煤炭。是不是能找到煤炭?沒有人知道,這就是已知的未知。但是他們找來找去,沒有找到煤炭,卻在另一個山洞里意外地發現了一處古代的墓葬,有大量的陪葬品。山洞里的古代墓葬在被發現之前就是未知的未知,所以不會有人專門去找。現在有人發現了,那就會有更多的探險隊去尋寶,這時的古代墓葬就不再是未知的未知了。在這個例子里,如果把煤炭和古代墓葬換過來,先發現的是古代墓葬,在尋找更多古代墓葬的過程中意外發現了煤炭,那么古代墓葬就是已知的未知,而煤炭則成了未知的未知,就看你的初始條件是什么。

  已知的未知有很多,嚴格來講,每一個科學家的工作都是在試圖發現某一個或幾個已知的未知。所有立項的新藥研發也是一樣,都是在尋找已知的未知,也就是說,我們知道要找什么,有靶點,有目標,不管最后找到找不到,都屬于已知的未知,這里包括研發過程中可能出現的多種事件,比如心律紊亂、肝臟代謝酶受阻、腎功能受損等,盡管這些結果都無法預見。因為我們事先知道這些情況有存在的可能性,并且一定會刻意去篩查,如果它們一旦發生了,項目團隊也都有應對的策略,所以它們都屬于已知的未知,只是出現的幾率有大有小而已。

  那么未知的未知有多少呢?回答是“不知道”。如果知道了就不再是未知的未知,而是已知的未知了。著名作家納西姆·塔力布在他的暢銷書《黑天鵝》里把這種未知的未知比作“黑天鵝”,使它變成了一個時髦的術語。

  在18世紀歐洲人發現澳洲大陸之前,他們見過的所有天鵝都是白色的,所以在當時歐洲人的眼中,天鵝就只能是白色的。直到歐洲人發現澳洲,在第一次看到當地的黑天鵝之后才認識到,“所有天鵝都是白色的”這個一般性結論是錯誤的。僅僅一只黑天鵝的出現,就顛覆了前人從無數次對白天鵝的觀察中所歸納出的一般性結論,引起了人們對認知的反思—以往認為對的不等于以后總是對的。

  這些黑天鵝是不可預見的,它們一旦掠過天際,便會影響巨大。

 

慧眼識珠的有準備之人

  在不斷探索未知的科學領域里,遭遇黑天鵝其實并不是太難,難的是認識黑天鵝。牛頓是第一個被樹上掉下來的果實砸到腦袋的人嗎?從概率上講幾乎不可能是,但在牛頓之前,沒有人認識到這是一只“黑天鵝”,它揭示了一個很重要、但在當時不為人知的存在。正在研究運動學的牛頓提出了“蘋果為什么不往天上升,而是往地上掉”這一關鍵問題,認為有一種未知的“力”在起作用,于是我們有了劃時代的萬有引力定律。弗萊明爵士是第一個注意到青霉菌落的周圍有個亮環的人嗎?從記載來看也不一定是,但在弗萊明之前,沒有人認識到這也是一只“黑天鵝”,它也揭示了一個很重要、但在當時不為人知的存在。正在研究細菌學的弗萊明意識到了這些亮環應該是無菌的區域—“這些青霉菌落里一定有些什么奇妙的東西”,并且花了大量時間去尋找到這個“奇妙的東西”,于是我們有了突破性的抗菌新藥—青霉素。

  1948年,美國佐治亞醫學院藥理學家雷蒙德·P.安奎斯特(Raymond P. Ahlquist)提出了一個大膽的假設,但沒想到成文投稿之后卻被一家著名的科學雜志拒絕了,他不得不通過熟人“走后門”才在《美國生理學》雜志上發表。他在該文中指出: 如果有兩種不同的腎上腺素受體(α—受體和β—受體)存在,那么腎上腺素與去腎上腺素之間相互矛盾的生物效應就很容易解釋了,因為它們調控不同的生物回路。安奎斯特的這個觀點在當時實在是太顛覆了,就好像是在說“天邊飛過的那只黑鳥也許是一只天鵝”。那些看慣了“白天鵝”的同行們當然都認為他看花了眼,所以發表之后也沒人關注,以至于整整十年之后才有識貨的學者站出來說: 我認為那真的就是一只黑天鵝,值得我們去找一找。他就是英國著名藥理學家詹姆斯·W.布萊克(James W. Black)爵士。

  為了找到這只黑天鵝,布萊克辭去教授職位,加入英國ICI制藥公司,并成功地說服了公司領導,率隊立項研發選擇性的腎上腺素β—受體拮抗劑,這在當時還不存在。這時的“黑天鵝”其實已經不黑了,因為有了安奎斯特的大膽假設,它經歷了從未知的未知到已知的未知的關鍵性轉變。十年求索,幾度沉浮,布萊克領導的研發團隊終于找到了那只最先被安奎斯特根據一鱗半爪的實驗數據推測出來的“黑天鵝”,成功地研發出了一類創新藥物β—受體阻斷劑(β—Blocker)。

  這一巨大成功不但使蛋白質受體亞型成為學術界普遍接受的事實,而且布萊克本人也修成正果,榮獲1988年諾貝爾生理學或醫學獎。安奎斯特呢?好在還是有人想到了他。1976年,他與布萊克共享了拉斯克臨床醫學獎。

  歷史經驗告訴我們,在我們頭頂的天空上不斷飛過的各種東西里邊,時不時就會有無人知曉的、真正的“黑天鵝”。其中有一些招搖過市,能立刻引起轟動,但還有很多悄然掠過,只給我們留下短暫的一瞥。

  康奈爾大學和西南醫學中心對加勒比海島部落民“假雙性人”的遺傳學研究結果是公開發表的科學論文,每個新藥研發人員都看得到,好比一只“黑天鵝”從鬧市的上空飛過。但是,在這個“鬧市”(新藥研發圈)里看熱鬧的人群中,有這么兩位識貨的行家: 一位是當時默沙東的首席科學家瓦杰洛斯博士,另一位是曾經領導默沙東5—α還原酶抑制劑項目的科學家格倫亞斯(Glen Arth)博士。他們倆手里拿著剛打印出來的同一篇文獻,沖出辦公室,相遇在樓道里……

 

TOP 其它信息

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正文語種:中文

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